COVID-19疫苗的開發進程


疫苗最主要的目的,是要先行刺激免疫系統產生"記憶細胞",以期在人體遭遇到病原體(pathogen)時,能產生強而有力的免疫反應。

壹、製作疫苗的種類
目前世界上主要的疫苗,以及發展進程,可分為以下幾類:

01、整個致病病原體(whole-organism):
這是疫苗所使用最古老也是最普遍的一個策略,這類的疫苗又可分為活的減毒疫苗(attenuated)和死的去活化疫苗(inactivated)兩大類。

"減毒疫苗"非常類似致病體的自然感染,可以引起類似自然感染的各種免疫反應。它不適用於免疫不全的個人,近年來改善之計是將致病體的毒力基因移除。

"去活化疫苗"是利用加熱或化學方法,將整個致病體殺死,使其不能在人體內繁殖,這類疫苗比較沒有危險,但對於有些細胞內的感染,經常會束手無策。

02、純化的次單位抗原(purified subunit antigen):
可避免不必要的毒素,但可能無法確保引起正確的免疫記憶。近年來改善之計是加入攜帶蛋白質幫忙產生記憶細胞。

03、基因重組表現的抗原(recombinant  antigen):
由致病體中分離萃取出次單位抗原;來作為疫苗,這是一個非常昂貴的過程,而且需要經過嚴密的測試。近年來改善之計是利用遺傳工程技術,用無病原性的酵母菌,來大量生產抗原,排除了疫苗遭病毒污染的危險。

04、合成胜肽(synthetic peptide):
他主要的作用是讓 T細胞產生辨識功能。並無一種胜肽可讓廣大且多樣性的人群使用。但在病毒方面,目前主要集中在尋找變異性較低的胺基酸部份,利用合成胜肽來製成疫苗使用。

05、基因重組載體(recombinant vector):
一般T細胞產生抗原的步驟,需要有感染時才會發生。這種技術是將其他痘苗細菌或病毒作為載體,插入致病病毒的主要特徵,引發人體細胞的免疫反應。但對於免疫不全的人,可能具有高度危險性。

06、基因疫苗(DNA vaccine):
基因疫苗為近年來疫苗研發在觀念上的一大突破,直接將表現抗原特徵的DNA質體注射到動物體內,利用質體在細胞內表現內生性的蛋白質,會進而刺激產生各種形式的免疫反應。除了抗體之外,也能有效地引起細胞免疫反應。

因為不具有複製致病原的可能性,所以即使在免疫缺失的患者也算是相當安全可用的疫苗。DNA疫苗不會被抗體中和掉,所以,當新生兒疫苗注射時,來自母體的抗體干擾問題,得到克服。

07、mRNA轉基因疫苗(Messenger RNA)
mRNA轉基因過去曾使用在癌症標靶治療中。自COVID-19在全球蔓延後,首次被使用在疫苗製造。疫苗將能製造新冠病毒表面棘狀蛋白的mRNA送進人體內,並且製造棘狀蛋白。當這些棘狀蛋白出現在巨噬細胞的表面時,就會誘使產生免疫反應,模仿被真的病毒攻擊時的情景,藉此產生免疫力。

mRNA疫苗可以在實驗室中使用現成的材料來開發,該過程可以標準化和規模化,使疫苗開發速度比傳統的疫苗生產方法更快。mRNA新冠疫苗主要是利用基因組測序和分析,把編碼新冠病毒的刺突蛋白的一部分基因作為抗原來生產疫苗。疫苗注射到人體後,人體免疫系統可以產生中和了的新冠病毒抗體。

COVID-19 mRNA疫苗為我們的細胞提供指導,使其能夠製造一種無害的“刺突蛋白”。一旦指令(mRNA)進入免疫細胞,免疫細胞就會利用它們來製造蛋白質片段。蛋白質片段形成後,細胞會分解指令並將其去除。接下來,細胞將蛋白質片段顯示在其表面。我們的免疫系統認識到蛋白質不屬於那裡,並開始建立免疫反應和製造抗體,就像自然感染COVID-19時發生的情況一樣。在這個過程的最後,我們的身體已經學會如何防止未來的感染。

由於mRNA疫苗不進入人體細胞的DNA中,不太可能把病毒自身的基因序列插入人的基因組中。它在按照指令完成後,細胞會自動分解並擺脫mRNA。即便有少量的病毒RNA可能整合進人體基因組中,這隻將會是新冠病毒與人共存演化的開始。

貳、WHO目前已獲認證疫苗

目前很難推斷各種疫苗的中長期效力,但一般認為大致可以提供半年到一年的免疫保護。
●輝瑞BNT(美國與德國合作)和莫德納(美國公司)都是複製病毒的棘狀蛋白,注入人體後發生"輕度感染",再促使抗體產生,是全面對應靶心的方式,所以保護力可達95%。
●AZ(阿斯利康)︰病毒載體疫苗。英國與瑞典的公司聯合研製。AZ是用猩猩體內的腺病毒做為載體,帶著已被改造病毒的DNA,注射後進而讓人體產生抗體。保護力可達70%。
●美國嬌生(強森)︰病毒載體疫苗。(嬌生和AZ同一方式生產,目前評估保護力為66.3%)

中國科興(克爾來福)︰滅活病毒疫苗。中國的科興是使用雞胚胎培養滅活病毒做為疫苗,目前保護力已提升到78.1%。

莫德納疫苗保護力雖勝於AZ疫苗,但根據第3期臨床試驗結果,接種莫德納疫苗後出現不良反應事件的頻率,也比AZ疫苗來得高。

AZ疫苗對於有過敏史;或免疫不全病史者,可能會出現較嚴重的血小板偏低的嚴重凝血事件。

患者的血液中具有抵抗感染功能的免疫蛋白,這種抗體似乎會導致血小板錯誤地聚集在一起,形成血液凝塊,並導致死亡。在英國出現的比率最高,東方人發生血栓機率比西方人低,歐美人血栓事件發生率是黃種人的5到10倍。已發現血栓病例大多為60歲以下女性。血栓在年輕女性中比較常見,服用避孕藥也會增加血栓風險。

棘蛋白導致它會與人類血管內皮細胞的ACE2受體結合,因此引發嚴重的副作用,血液凝塊堆積之下形成血栓,平均每10萬人中會出現1例此類嚴重不良反應。,使用腺病毒作為載體的嬌生疫苗也有相同情況,mRNA疫苗(BNT輝瑞或莫德納)不會發生血栓情況。

▲整體來看,不論是哪種類型的疫苗副作用多為注射部位疼痛,為五成到九成;排名第二的是疲倦則有五成到七成;第三為頭痛為五成至六成。

▲AZ疫苗接種第一劑後,症狀就會出現,第二劑症狀會更輕微。BNT疫苗和莫德納疫苗等mRNA,第二劑副作用較大,可能會發燒。

▲自體免疫系統疾病患者,如紅斑性狼瘡,類風濕性關節炎等患者,在做免疫治療的病人不建議施打AZ,或可改打非活性mRNA製程的莫德納疫苗較好。

▲北京科興,孕婦、哺乳期婦女,以及藥物不可控的高血壓、糖尿病併發症患者不適合接種。

目前WHO尚未認證適合兒童施打的COVID-19疫苗。(20210604)
但美國食品和藥物管理局(FDA)已於2021年5月,授予輝瑞 BNT對12~15歲孩童的疫苗緊急使用授權(EUA)。

叁、中國大陸五款疫苗優缺點
中國大陸目前獲批使用的五種新冠病毒疫苗,按技術路線劃分3種類型,分別為滅活疫苗、腺病毒載體疫苗以及重組新冠肺炎疫苗(重組蛋白疫苗)。

一、中國製造五種新冠疫苗(WHO認可地區緊急使用)

(一)滅活疫苗(Vero細胞)
作用形式:通過把新冠病毒培養擴增後加以殺滅,然後把滅活病毒顆粒注射到人體中,誘導人體產生免疫反應。接種針數︰兩針(相隔3-8周)
01、克爾來福︰國藥中生北京公司。
02、北京科興
03、國藥中生武漢公司新冠病毒疫苗

(二)腺病毒載體疫苗(5型腺病毒載體)
作用形式:將「新冠病毒抗原基因」送抵人體細胞內後,「新冠病毒抗原基因」不會自我複制,也沒有致病能力,新冠病毒的蛋白抗原可刺激人體免疫系統產生抗體。
04、克威莎︰康希諾生物股份公司重組新型冠狀病毒疫苗。接種針數:一針。

※康希諾這支疫苗的腺病毒載體,不同於AZ使用猩猩的腺病毒作為載體。康希諾是剔除了腺病毒(這裡用的是人5型腺病毒,Ad5)中與複製相關的基因,這樣病毒就不會在人體中複製。再把新冠病毒刺突蛋白(S 蛋白)的基因插入進去。這個新插入基因讓重新組裝的病毒進入人體後,可以在體內複製出新冠病毒刺突蛋白。

我們的免疫系統發現刺突蛋白後會啓動免疫應答,同時記住它的樣子,下次碰到真的新冠病毒就會馬上做出反應清除它們。在單針接種疫苗28天後,疫苗對所有症狀的總保護效力為65.28%,對重症的保護效力為90.07%。從目前進行的中和抗體交叉實驗結果來看,疫苗對突變株有保護作用。

(三)重組蛋白疫苗(CHO細胞)
作用形式:通過基因工程的方式在工程細胞內表達純化病原體抗原蛋白,然後製備成疫苗。
05、智克威得︰中國科學院微生物研究所和安徽智飛龍科馬公司,聯合研發的重組新冠疫苗。接種針數:三針。

二、優缺點

滅活類型疫苗:國藥、科興、武漢生物疫苗特點是合成途徑簡單迅速,安全性比較高。
缺點方面,如接種劑量需大、免疫期短、免疫方法單一等,較糟的劣勢在有些情況中,可能因抗體依賴加強效應,而使病毒感染加重。

腺病毒載體疫苗:時間比較緊迫或流動性大的人群,適合接種單針的腺病毒載體疫苗,避免不能及時接種第二針而影響效果。不過,單針疫苗的免疫強度一般弱於雙針疫苗注射,對於突變病毒,保護力度較弱。

三、五款疫苗接種的禁忌,不良反應
接種新冠病毒疫苗2.65億劑次,報告預防接種不良反應31434例,報告發生率為11. 86/10萬劑次。
通常不會導致嚴重後果,根據大陸官方公布的數據顯示,尚未有人員施打疫苗後死亡。
在異常反應中,過敏性皮疹、血管性水腫報告例數相對較多,但通常不會導致嚴重後果。
一般反應中報告,有頭暈、乏力或噁心等主觀症狀的約40%,適當休息後可自行消退。
其他部分國家報導,接種疫苗後不良反應的監測情況,大多也以接種部位疼痛、紅腫以及發熱、頭痛、噁心、腹瀉、疲倦、四肢疼痛等全身症狀為主。

四、其他

世界衛生組織2021/5/4發布對中國國藥集團 COVID-19疫苗的評估報告,雖然肯定對18至59歲人群具有高保護效力(78.1%),但也揭露該疫苗對60歲以上與合併症人群的保護效力與安全性不足。

大陸方面由上海復星醫藥集團代理"輝瑞BNT"疫苗,中文名稱為「復必泰」,擁有台港澳獨家代理權。上海復星現有BNT疫苗皆為德國生產,因此,不存在外界所疑慮「中制BNT疫苗」的問題。

WHO於(2021/5/8)並批准中國國營企業國藥集團(Sinopharm)的冠狀病毒疫苗可緊急使用。

肆、疫苗副作用

●BNT輝瑞疫苗接種後副作用包括注射部位紅腫疼痛、頭痛、肌肉痛、關節痛、紅疹以及發燒等,嚴重過敏反應的機率為百萬分之18.8。

●莫德納疫苗接種副作用的比例略高於AZ疫苗,但目前尚未有血栓的案例發生。適合老人接種。有免疫不全患者有高風險。18歲以下不宜。

●AZ疫苗的併發症(嚴重過敏反應)發生率約為百萬分之15.2,少部分施打者甚至會出現血栓性血小板低下性紫斑症,可能出現呼吸困難、胸痛、發燒等症狀,嚴重時會併發心律不整及心肌受損等。接種後的輕微副作用包括注射部位紅腫疼痛、頭痛、肌肉痛、發燒、疲倦、畏寒以及噁心等。
特別的是,年紀愈長,AZ疫苗的副作用反而較少。

●嬌生疫苗特色在於只需施打1劑,副作用與其他疫苗相似但症狀較輕,不過有極少數個案出現血栓及凝血障礙等嚴重併發症。目前得知嬌生疫苗有提高年輕女性罹患血栓的風險,因此傳染病專家 Paul Sax建議年輕女性可改成接種mRNA疫苗。

伍、變種病毒症狀

新冠病毒最常見的症狀為發燒、乾咳與疲憊,其他常見的還有呼吸急促或呼吸困難、肌肉痠痛、發冷、喉嚨痛、流鼻水、頭痛或胸痛。

也有一些相對少見的症狀,包括腸胃症狀(噁心、嘔吐、腹瀉)、失去嗅覺或味覺、皮膚狀況改變(皮疹、手指腳趾變色)、混淆、眼睛問題(結膜炎、紅眼)等。傳言中提到的結膜炎、腹瀉、手指腳趾變色與皮疹現象,都被歸類在較少見的新冠病毒症狀,可能會在接觸病毒後2至14天出現,但並非與變種病毒有關。

英國變種病毒主要的特徵是傳播速度非常快,而且有更多的非特異性症狀,如喉嚨痛、拉肚子、疲倦感、肌肉痠痛等。嗅覺、味覺失調情形反而比較少。

至2021/5/12,巴西已發現110種病毒變異株。印度變種病毒株已超過3000種,已接種疫苗的民眾仍有可能會被感染。

根據《BBC》報導,印度這次的變種病毒傳染力更強,讓保護力下降8成。科學家建議把《印度變異病毒 B.1.617.2》 列為「引發疑慮變種」,是需要特別注意的病毒株對象,如果進入其他國家,很可能會造成第三波疫情。印度新德里一座動物園內的8頭獅子也被查出感染新冠病毒,這是全球的首例。

近期台灣確診者的症狀,衛生福利部疾病管制署網站指出,目前已知罹患COVID-19確診個案的臨床表現包含發燒、乾咳、倦怠,約三分之一會有呼吸急促。其他症狀包括肌肉痛、頭痛、喉嚨痛、腹瀉等,另有部分個案出現嗅覺或味覺喪失(或異常)等。

陸、台灣疫苗產製方式--重組次蛋白疫苗(基因疫苗類)

台灣的三家疫苗廠,國光生技、高端疫苗及聯亞生技,研發的新冠疫苗都是重組次蛋白疫苗。種方式的優點是不含病毒遺傳物質,安全性比用完整病毒製作的滅活疫苗,以及技術過於新穎、使用病毒遺傳物質的傳訊核糖核酸(mRNA)疫苗都高。

製作方式是在病毒外殼的蛋白中,篩選出所需病原蛋白質,以基因工程技術;將蛋白質的 DNA序列植入細胞培養,使細胞長出病毒蛋白質加以純化,再製成疫苗打入人體,讓免疫系統經由偵測到病毒蛋白產生免疫反應。

國際上目前只有美國諾瓦瓦克斯生技製藥;採用重組次蛋白方式研製疫苗。試驗過程中發現,在不同地區顯示的保護力從49.4%到89.3%不等,各地有著極大差距。不能對付南非變種病毒。諾瓦瓦克斯尚未完成試驗。

保存溫度皆為2~8°C,保護力目前尚未明確。廠方表示,沒有其他疫苗常見的副作用,僅有疲倦和局部腫脹情形。